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技术资料/正文
拒绝“秃”如其来，Wnt/β-catenin功不可没
919 人阅读发布时间：2021-06-17 17:40
最近，华南师范大学生物光子学研究院邢达教授研究团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Stem Cell Reports上发表了一篇题为“Photobiomodulation therapy for hair regeneration: A synergetic activation of β-CATENIN in hair follicle stem cells by ROS and paracrine WNTs”的文章，研究团队在探讨光生物调节疗法（PBMT）促进毛发再生的机制领域取得重要研究进展。该团队研究表明，毛囊干细胞产生的ROS和真皮分泌的WNTs协同激活GSK-3β/β-catenin信号，进而促进毛发再生。拒绝“秃”如其来，Wnt/β-catenin可谓功不可没。今天，就让小编带您来揭秘Wnt/β-catenin有哪些王牌武将和混世之道？
Wnt/β-catenin“八大金刚”
1982年，科学家Nusse与Harold Varmus首次从小鼠乳腺癌模型中鉴定出Wnt基因，因为可以激活乳腺癌相关基因的插入（integration，简称Int），并使正常果蝇表现为无翅（Wingless，简称Wg），将Wg和Int结合便称为Wnt基因。Wnt是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，作为局域性信号分子，广泛存在于动物多种组织中。β-catenin是果蝇Arm蛋白的同源物，其在胞质内降解及在核内积累，可激活一系列靶基因的转录导致肿瘤发生，在Wnt信号通路中起到核心作用。
Wnt/β-catenin作为Wnt经典信号通路途径，极为保守。从低等动物（如线虫）到高等动物（如哺乳类）都具有高度的同源性，可谓“行业老炮”。从崭露头角到行走江湖。当然，Wnt/β-catenin麾下也不乏王牌武将，号称“八大金刚”：
①Wnt家族分泌蛋白
在Wnt信号通路中充当配体，激活信号通路，没有Wnt，β-连环蛋白不会在细胞质中积累。
②β-连环蛋白（β-catenin）
在胞质中积累继而向细胞核转位，被认为是Wnt信号通路被激活的标志，同时也参与细胞间的黏附。
③膜受体卷曲蛋白（Fzd/Frz）
分泌型糖蛋白Wnt的细胞膜上受体，为7次跨膜蛋白，结构类似于G蛋白偶联型受体。N端有一个富含半胱氨酸的CRD结构域，能与Wnt结合。
④蓬松蛋白（Dsh/Dvl）
经过Wnt蛋白处理后，Dsh/Dvl开始过度磷酸化，并抑制糖原合成激酶，进而促进β-catenin稳定。
⑤糖原合成激酶3（GSK3）
是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在没有Wnt信号时，GSK3能将磷酸基团加到β-Catenin N端的丝氨酸/苏氨酸残基上，促进了β-Catenin的泛素化及降解。
⑥支架蛋白（Axin）
作为一种支架蛋白，能与APC、GSK3β、CK1等形成β-Catenin降解复合物。
⑦结肠腺瘤性息肉病基因（APC）
在Wnt信号不存在的情况下，GSK-3β使APC/β-Catenin/Axin复合体的三个成员磷酸化作为泛素提供识别位点，促使β-Catenin降解。
⑧T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）
是一类具有双向调节功能的转录因子，可与Groucho结合可以抑制基因转录，而与β-Catenin结合则促进下游靶基因的转录。
另外，也有众多“太保”如辅助受体LRP5/6、酪蛋白激酶（CK1）等，这些成员彼此之间合纵连横，助力Wnt/β-catenin运筹帷幄，决胜千里。
Wnt/β-catenin“混世之道”
一、当细胞缺乏Wnt信号时
β-catenin结合在由Axin介导形成的胞质复合物上，并被复合物中GSK3磷酸化，磷酸化的β-catenin通过β-Trcp泛素化后被蛋白酶体识别和降解，因而细胞质中β-catenin的水平很低，细胞核内受Wnt信号调控的靶基因处于转录的抑制状态。
二、Wnt信号水平较高时
膜受体Frizzled与Wnt信号结合，同时与LRP5/6胞质域结合的Axin胞质复合物一起，导致Dvl被激活，GSK3和β-catenin的胞质蛋白复合物解离，从而避免β-catenin被GSK3磷酸化，使β-catenin的水平在细胞质中维持稳定。游离的β-catenin转位到细胞核内，与核内TCF等转录因子结合，调控靶基因的表达。Wnt/β-catenin面对敌人挑衅行为时，大显身手，镇守城门。
Wnt/β-catenin“江湖老手”
Wnt/β-catenin通路是胚胎发育中最重要的调控途径之一，对多细胞生物体轴的形成和分化、组织器官建成、组织干细胞的更新等至关重要。该通路的异常活化会导致多种疾病的发生与发展，如肥胖、纤维化疾病、阿尔茨海默病和癌症等。江湖险恶行路难，对于不同的敌方入侵，Wnt/β-catenin有哪些“应战策略”。
Wnt/β-catenin与肿瘤
1、通过建立黑色素瘤细胞裸鼠移植模型，研究人员确认在黑色素瘤细胞上增加维生素D受体（VDR），能够减少Wnt/β-catenin通路的活性，从而减缓黑色素瘤细胞的生长，并阻止黑色素瘤细胞向小鼠肺部扩散[3]。
2、RUNX1在上皮肿瘤中起着致癌和抗癌基因的作用，RUNX1异常升高可促进结直肠癌（CRC）的发生，这是通过激活Wnt/β-catenin信号通路和上皮-间质转化（EMT）来促进CRC转移的[4]。
3、研究人员在探索血根碱（IS0030）对CRC细胞活性实验中发现，血根碱（IS0030）通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，上调E-cadherin，下调Ncadherin、Snail、MMP2和MMP9等基因的表达，最终阻止EMT现象的发生[5]。
Wnt/β-catenin与肥胖
研究人员发现激活Wnt/β-catenin信号通路和稳定胞内自由β-catenin的药物，会强烈抑制生脂过程。相反，在前脂肪细胞中抑制Wnt/β-catenin信号通路，会激活脂肪细胞的分化过程[6]。
Wnt/β-catenin与阿尔茨海默氏病
在阿尔茨海默氏病（AD）的病理过程中，β淀粉样蛋白大量聚集并沉积于神经细胞内，Tau蛋白过度磷酸化，两者均可产生神经毒性，最终导致大量海马神经元丢失，此时Wnt/β-catenin信号通路处于抑制或异常活化状态。胞浆内游离的β-catenin表达水平决定Wnt信号传递。对该通路的深入研究有望作为AD治疗的突破口[7]。
Wnt/β-catenin与纤维化疾病
在小鼠单侧输尿管结扎术模型中，MMP-7、FN、Twist、c-myc等大量Wnt/β-catenin信号通路的靶基因被诱导表达，且表达程度与肾脏β-catenin的富集度密切相关。而给予Wnt拮抗因子DKK1和sFRP4基因治疗后能显著地减少肾脏β-catenin的富集与减轻肾脏纤维化程度，这揭示Wnt/β-catenin信号通路过度激活会促进肾间质纤维化[8]。
相关阅读
Wnt信号通路至少通过三条不同的细胞内通路进行传递，包括经典Wnt/Ctnn-Beta (catenin-Beta)信号通路，通过β-Catenin激活基因转录；“非经典”的Wnt/Ca2+通路，通过释放胞内Ca2+来影响细胞粘连和相关基因表达；“非经典”的Wnt/PCP (平面细胞极性)通路，通过小G蛋白激活JNK来调控细胞骨架重排。
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参考文献
[1]Gao C, Chen YG. Dishevelled: The hub of Wnt signaling[J]. Cell Signal, 2010, 22(5): 717-27.
[2]MacDonald Bryan T, Tamai Keiko, He Xi. Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases.[J]. Developmental cell, 2009, 17(1).
[3]Muralidhar S, Filia A, Nsengimana J, et al. Vitamin D-VDR Signaling Inhibits Wnt/β-Catenin-Mediated Melanoma Progression and Promotes Antitumor Immunity[J]. Cancer Res. 2019, 79(23): 5986-5998.
[4]Li Q, Lai Q, He C, et al. RUNX1 promotes tumour metastasis by activating the Wnt/β-catenin signalling pathway and EMT in colorectal cancer[J]. J Exp Clin Cancer Res. 2019, 38(1): 334.
[5]Zhu M, Gong Z, Wu Q, et al. Sanguinarine suppresses migration and metastasis in colorectal carcinoma associated with the inversion of EMT through the Wnt/β-catenin signaling[J]. Clin Transl Med. 2020, 10(1): 1-12.
[6]Ross SE, Hemati N, Longo KA, et al. Inhibition of adipogenesis by Wnt signaling[J]. Science. 2000, 289(5481): 950-953.
[7]Nelson WJ, Nusse R. Convergence of Wnt, beta-catenin, and cadherin pathways[J]. Science. 2004, 303(5663): 1483-1487.
[8]Guo Y, Xiao L, Sun L, et al. Wnt/beta-catenin signaling: a promising new target for fibrosis diseases[J]. Physiol Res. 2012, 61(4): 337-46.