文献简报|LncRNA与TUBB4A和TUBA1A复合物促进微管组装和髓鞘形成

微管是细胞的关键结构，对维持形态、运输、分裂和活力至关重要。目前已知的InCRNA 主要通过调控基因表达和信号转导通路发挥分子作用。TUBA1A 和TUBB4A 与小脑疾病相关。研究确定了 TUBB4A 突变的相关性及其对微管动力学的影响。然而,TUBB4A 的 R2G 突变显示正常微管蛋白数量和聚合,以及正常少突胶质细胞形态。两组 TUBB4A 突变对微管蛋白聚合的不同影响机制尚不清楚。

研究团队鉴定了一种在小脑中高度表达并与小脑/鞘发育不良疾病相关同种型 TUBA1A和 TUBB4A 相互作用的 InCRNA-TubAR。RNA 免疫沉淀(RIP)和蛋白质免疫共沉淀(c0-IP)分析揭示了TubAR 被发现能够与 TUBB4A和 TUBA1A 形成三聚体复合物,并促进 TUBB4A 和 TUBA1A 的结合。敲低 TubAR 会诱导神经元和少突胶质细胞的细胞死亡。引起髓鞘发育不良的 TUBB4A 变体未能与 TubAR 和TUBA1A 相互作用。相反，TUBB4A 的非髓鞘形成变异型 R2G/A 具有与 TUBA1A 的组成型结合活性。利用 TUBB4A 的 p.Arg2 残基突变的这一特征，研究发现TubAR 敲低触发的细胞死亡是 TUBB4A-TUBA1A 异二聚体破坏的结果。此外，小鼠小脑中 TubAR 的特异性敲低导致脱髓鞘、少突胶质细胞和浦肯野细胞丢失以及运动活动降低。总之，研究工作揭示了 TubAR 作为长期寻求的“结构 RNA”,它促进微管蛋白异二聚体的形成和微管组装，并揭示了InCRNA 在调节细胞骨架装置方面以前未知的作用，最终影响大脑功能。该项研究为历经 40 多年的“结构性 RNA 直接参与微管组装”学说提供了实验依据，拓展了对中枢神经系统ICRNA 功能和作用机理的认识。