文献简报|生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁酰化重塑癌症代

生酮饮食(KD)是一种以高脂肪、低碳水化合物、充足蛋白质为比例的饮食方式KD能够减少葡萄糖的利用,将游离脂肪酸在肝脏中转化为酮体,包括乙酰乙酸、B-羟基丁酸(B-0HB)和丙酮,其中β-0HB含量最为丰富。此外,KD在癫痫、内分泌和代谢紊乱、神经系统疾病,甚至癌症等疾病中能够表现出一定的治疗效果。

KD可提高一种新型的蛋白质翻译后修饰一赖氨酸B-羟基丁酰化(Kbhb)的修饰水平。该研究团队对KD小鼠肝脏进行转录组学、蛋白质组学、代谢组学、赖氨酸B-羟基丁酰化组学的多组学分析,结果表明KD通过Kbhb调控多种与癌症密切相关的代谢途径,尤其是糖酵解和三羧酸循环;为了找到发挥重要功能的Kbhb位点,该研究团队开发了赖氨酸功能性位点预测框架pFunK,以预测功能性Kbhb位点。通过算法预测、细胞实验、动物实验等进一步发现KD摄入或添加B-0HB可增加缩醛酶B(ALDOB)的K108位Kbhb修饰水平,降低ALDOB活性,调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路和糖酵解途径,从而抑制肝癌细胞的增殖;将K108位突变为Q(谷氨酰胺)可导致肝癌进程发生改变。另外pFunK还可以扩展到其他类型的赖氨酸酰化的研究,如赖氨酸乙酰化(Kac)、赖氨酸乳酸化(Kla)和赖氨酸巴丁酰化(Kcr)。该研究团队的工作不仅揭示了ALDOB LyS108bhb在调控癌症代谢中的关键作用,还为预测功能重要的赖氨酸修饰位点提供了一种普遍适用的算法。